医学诊断设备便携智能化

       20世纪60年代的电视系列剧“糊涂侦探”中虚构的秘密特工麦克斯韦·斯玛特可能是将移动电话应用于除了打电话之外的其他用途域的先驱——他经常用 鞋子电话打给他的同事。当然，如今的智能手机，伴随着集成的摄像头和高超的计算能力，已经不太适合当鞋子了。但是它们已经成为一波开发现场即时医学诊断设 备的新浪潮的强力平台。

       和智能手机联用的诊断设备可以让医疗人员现场作出诊断或监控病人的健康状况，不需要把样本送去远处的实验室。研究人员说，这个设备将改变人们照料自身健康的方式，真正把监控疾病的设备握于手中。

       这种设备在发展中国家也是非常有用的，如今发展中国家智能手机越来越普及，但医院依然稀少而且间隔遥远。在这些区域，诊断出容易治疗的疾病的机会经 常被错失。对于诸如流感或埃博拉病毒之类的传染病，现场即时诊断系统配合智能电话提供的地理定位能力，就能实时追踪疾病的流动，甚至识别并隔离病患以延缓 疾病的扩散传染。

       “现在，智能手机非常普及，而且它们的成像能力和计算能力也越来越强大，”麻省总医院系统生物学中心生物医学工程项目主任哈科·李说。“智能手机其实是具有远程通信能力的微型计算机。”

       李和许多其他研究人员都想利用这些设备，想把它们作为诊断手段带向市场。上个月，他实验室的研究人员和麻省总医院拉尔夫·惠斯勒团队合作，报道了一 种智能电话连接设备和相关技术，可以用于检测癌前细胞和癌细胞以及与癌症相关联的DNA（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, DOI：10.1073/pnas.1501815112）。

       研究人员使用了免疫珠，即直径约7微米，覆有能识别特定细胞表面的蛋白质的抗体的的塑料珠。他们把珠子加入来自病人的样本中，比如血样或者宫颈涂片 细胞，然后将处理过的样本置于显微镜载片上。抗体会使得珠子和癌细胞粘连，但与其他细胞无反应，这样在成像时就形成了一幅围绕细胞的明显轮廓图。

       之后载片进入研究人员建造的智能手机快照设备。设备中连接的发光二极管发出的光透射过样品，形成衍射图样，衍射图样通过智能电话的摄像头成像。随后 图像被发送到远处的服务器进行分析，大约2分钟内生成分析结果并发送回电话中。这整个过程——从采样到收到结果——花费不到1小时。

       李和惠斯勒的团队使用这个设备对一小组病人进行了宫颈癌临床筛查。他们的结果和已有的常规宫颈癌检查结果类似。李解释说，研究人员还将该技术改进后用来检测特定的DNA序列，从而开辟了使用该系统筛查病毒或其他病原体的途径。

       开发这种可携带的病原体诊断设备，是哥伦比亚大学生物医学工程教授塞缪尔·K·西亚的团队长期以来的目标。“实际上我们在智能手机发明出来之前就着手于这方面的工作了，”西亚说。

       多年前，他的团队从零开始，研发了一套可携带的诊断设备，开发了一套操作系统，一套用户界面，还有通信功能。“实在有太多东西要做，”西亚说。“当 智能电话将要在包括世界上最边远的地区和发展中国家在内的地方引起人们日常行为方面的革命这一事实变得显而易见时，，我们开始认为，将我们的微流体技术与 这种强大的设备配合起来或许会很有意义。”

       今年早些时候，西亚报道了他的实验室研发的筛查艾滋病和梅毒的新设备（Sci. Transl. Med. 2015,DOI:10.1126/scitranslmed.aaa0056）。在发展中国家梅毒依然是个问题，而且会造成死胎。这种病只要注射一针青 霉素就能治好，西亚解释说，但许多孕妇并没有意识到她们感染了梅毒。

       这些妇女经常接受艾滋病筛查，因此西亚的实验室着手研发了一种设备，只需要2微升血样，就能同时筛查艾滋病和梅毒。他们的设备采用酶联免疫吸附试验——也就是ELISA——来检测病原体。

       西亚解释说，ELISA技术虽然已成熟十几年了，但是将它包含在与智能手机联用的可携带设备之中，并非一件小事。西亚的设备通过智能手机的音频插孔 与手机连接，从而获取运行测试所需的能量。医护人员只要简单的采一滴血，滴于微流体芯片上，将芯片置于设备中，然后按一个键。设备将运行整个ELISA分 析。西亚团队开发的一个手机应用程序会在15分钟内给出检测结果。

       西亚实验室把设备送到卢旺达进行现场测试，卢旺达当地的医护人员在用手机应用程序观看了20分钟的培训之后，使用西亚团队开发的应用程序对96个病 人进行了筛查。测试的同时也对病人进行了常规标准测试，由于西亚的测试只需要针刺手指采血而不需要抽血，几乎所有病人都倾向于进行西亚的测试。

       “有时候人们不完全明白开发这样一个设备是多么艰难，”西亚说。“每一次与化学试剂或生物样本打交道时，都会有一定程度的变化会变得越发难以控制。你还得应付各种硬件和软件的问题，因为最终人们期望的是能够像在手机上运行应用程序一样简单地进行测试。”

       华伦·C·W·陈还相信智能电话诊断设备能够给我们监控传染病的方法带来很大的改进。陈说从2003年开始，也就是大概在他进入多伦多大学化学与生物工程系的时候，他就在考虑使用移动设备追踪疾病的爆发。

       那个时候严重急性呼吸道综合症，就是SARS，正流行于多伦多。陈认为已经普及了的手机可以用于在世界范围内实时追踪传染源的移动。然而问题在于当时的手机性能不足以实现陈的设想。

       他说直到2010年苹果公司的iPhone4问世时，手机的内置摄像头才能够提供与现代仪器质量相仿的图像。摄像头和光学设备对陈的研究团队来说很重要，因为他们要拍摄直径只有3微米的载有量子点的聚苯乙烯珠子。

       陈把这些珠子称作条形码。他的团队将拥有与某些目标病毒相关联的序列的DNA片断涂覆于珠子表面。不同的珠子有不同的序列和不同颜色的量子点。比如，被编上检测艾滋病毒DNA的条形码的珠子可能是绿色的点。

       到检测病毒的时候，陈团队将病人样本中的DNA与珠子混合，同时加入一点连有荧光团[1]的DNA。如果病毒DNA出现，所有的片段都会组装起来， 当用激光照射的时候，珠子会同时显示荧光团的颜色和量子点的颜色。如果研究人员只观察到了量子点的颜色，则表明不存在目标病毒的DNA。

       因为量子点有不同的颜色，用不同颜色的量子点对不同的病毒编条形码的话，陈的团队就能同时筛查多种病毒。整个测试耗时不超过1小时。所有的样本准备工作都能在陈团队用他们在儿童望远镜中发现的镜头定位系统和一束成本为2美元的激光建立的设备中完成。

       研究人员最近表明，这种设备能够筛查艾滋病毒和乙肝病毒（ACS Nano 2015,DOI:10.1021/nn5072792）。但陈说条形码能够用来检测许多种类的病原体，包括疟疾、流感和肺结核。

       加州大学洛杉矶分校电子工程教授埃道甘·奥兹坎是一个移动诊断设备发烧友。奥兹坎团队制作了一些智能手机配件，通过它们能看到红血球、单独的病毒微 粒，甚至单股的DNA。他的团队在利用衍射图样使微观物体在手机上成像方面一直走在前沿。奥兹坎的团队还开发了检测某些过敏原、尿蛋白、水源性病原体和水 中汞离子的手机配件（Lab Chip 2014,DOI:10.1039/c4lc00010b）。

       奥兹坎甚至和其他人共同成立了一个名为Holomic的公司来将这些技术推向市场。并且他一直在试图将其他移动设备也开发成诊断设备，包括谷歌眼镜和智能手表。奥兹坎团队经常能在新的移动设备面向大众发售之前就拿到样品。

       奥兹坎表示他惊讶于移动电话所取得的进步。他的团队刚开始研究时用的电话只能勉强对直径10微米的细胞成像。“只过了7年，我们就能看到只有2纳米宽的单个DNA分子了，”奥兹坎惊叹道。

       但是迅速的硬件软件更新换代也会使得智能手机的诊断配件开发者境况艰难。奥兹坎表示，大多数诊断设备都需要能使用个五年十年的，这对智能手机市场来说就像永恒一样长久。

       即便如此，奥兹坎说，设计可移动的医疗诊断设备和其他类型的科研仪器能让科学更加大众化。“如今，世界上很多其他的研究者们即便身在远处，也能开展 他们以前无法进行的实验，”他指出。“这能够提供一些有趣的教育和培训机会，还能在比以前大得多的范围内产生出高质量的数据。”