埃博拉病毒治疗的研究现状

背景介绍：

丝状病毒Filiviridae，属丝状病毒科，单股反链RNA病毒目，是一种感染脊椎动物的病毒，目前已知只有埃博拉病毒和马尔堡病毒。病毒粒具有复杂构造，具外套膜，核鞘，聚合酶复合体和基质。病毒粒包裹在外套膜中。病毒的外形呈丝状，或具分支多形态，或U形，6形，或圆形，病毒的直径约80 nm，可达1400 nm长，纯化出的病毒长度可能达790-970 nm。表面有瘤状突起的形状，散布在脂质双层膜中。

马尔堡病毒和埃博拉病毒均与非洲地区有关。某些毒株可以引起人的严重出血热。据报道，人类的马尔堡病毒感染死亡率约为30%～35%。不同血清型的埃博拉病毒其致病性有很大的差异：扎伊尔型的致死率约为88%；苏丹型的致死率约53%， 并有一些亚临床感染；莱斯顿型对人类的致病性很微弱。丝状病毒的自然疫源地和自然发病史尚不清楚。在实验室条件下，这两种病毒可以感染猴、小鼠、豚鼠、仓 鼠。某些毒株可以引起人的严重出血热。丝状病毒具有嗜细胞性，主要是网状内皮系统细胞、成纤维细胞和间质组织细胞，尤其是肝实质细胞。病毒在全身各组织器 官中分布，肝、肾、脾、肺中含量最高。

丝状病毒包括埃博拉和马尔堡病毒，一般都是强致病病毒，死亡率甚至高达90%。今年，扎伊尔埃博拉出现一个新变种，首先在西非几内亚被发现，然后迅速扩散到利比里亚、塞拉利昂和尼日利亚。虽然这次埃博拉爆发受到WHO等国际组织和当地政府的重视和努力，但现在已经成为丝状病毒流行最严重的记录，已经有2600名患者，死亡1500人，有人预计患者总人数会达到20000人。现在其实根本看不到这次灾难能很快结束的任何希望。

目前关于这种病毒没有任何被授权的疫苗和特有治疗药物，科学家也紧锣密鼓地确定任何可能有效的方法。8月29日《自然》杂志发表Qiu等的研究论文，证明ZMapp能将感染埃博拉并患病严重（感染后5天）的恒河猴全部治好，虽然过去有许多研究证明不少药物能治疗埃博拉，但一般都是动物和细胞学研究，采用猴模型证明某药物具有治疗埃博拉的研究非常少见，而且一般只对早期感染有效，猴子感染埃博拉和人类非常类似，这一研究给人们增强了抗击埃博拉的信心。其实这次研究的药物已经用于人类埃博拉感染，最近刚刚治愈出院的两名美国埃博拉患者就注射过这种药物。这种药物是一种三元单克隆抗体混合物，抗体是机体对付病毒细菌等抗原的重要免疫工具，单克隆抗体是可以结合独特抗原的抗体，科学家采用基因工程或细胞工程的方法能人工制造出这种抗体。

1976年，科学家第一次发现了埃博拉病毒。由于感染后患者存在多部位出血，导致这种病毒令人恐怖，许多科学家试图寻找治疗这种病毒的方法。过去也有研究证明凝血调节剂、反义寡核苷酸AVI-6002和一种水泡性口炎病毒疫苗能部分对抗猴埃博拉，但只在病毒感染后1小时内有效。水泡性口炎病毒疫苗曾经在2009年用于治疗德国一名实验室工人，当时她意外被可能污染埃博拉病毒的针头刺中。这名工人活下来，但不清楚是否她真的感染埃博拉，或者说无法确认治疗效果。

最新比较有希望的治疗埃博拉的方法有小分子干扰RNAs如TKM-Ebola和各种复合抗体。但是这些都只是在病毒感染后2天内有效，虽然有一定价值，但意义有限。因为患者一旦出现临床症状往往已经超过2天。所以，寻找能在更严重情况下有效的手段依然重要。

科学家采用多种抗体联合的方法能将有效治疗时间延长到感染后5天，此时表现已经非常明显，猴子感染后5天治疗有效率可以提高到43%。另外一种方法是抗体和α干扰素联合在猴子感染后3天的有效率提高到100%。不过感染后3天并不是所有动物表现出临床症状。最新这一研究适用ZMapp抗体治疗没有联合α干扰素，该药物是两个小组合作开发的。这种抗体是一类用人类抗体片段和小鼠抗体对接成的人工抗体。

为确定该复合抗体的治疗效果，科学家首先给6组猴注射致死剂的埃博拉病毒，然后用三个剂量的ZMapp进行治疗。第一组分别在感染后3、6和9天治疗；第二组分别在4、7和10天治疗；第三组分别在5、8、11天治疗。结果所有这些动物都存活下来。感染后21天动物体内不能检测出病毒。

必须注意的是，这次实验中动物感染的埃博拉病毒是基奎特变种，和目前西非流行的埃博拉有差异，在研究期间还没有办法获得当前几内亚埃博拉病毒变种。不过他们用细胞学实验证明ZMapp能抑制人类细胞内几内亚埃博拉病毒的复制。

ZMapp对中期埃博拉感染治疗的成功是这一领域的巨大成就。处于人道主义，这种药物已经用于部分患者。其中2名美国医学工作者已经完全康复出院。但是ZMapp是否真正能治疗人类埃博拉并不能确定。因为毕竟目前这种病毒感染的患者，即使不用这种药物仍然有大约45%能存活下来。8月26日，另外2例使用ZMapp的患者不幸死亡。不过这两例患者有可能是因为治疗时间太迟。

丝状病毒容易突变仍然是各种治疗的最达障碍。人类高致死性埃博拉有三种基本类型，分别是苏丹、本迪布焦（乌干达）和扎伊尔。马尔堡有2个变种。对一种有效的方法可能对其他类型的病毒无效，例如ZMapp对扎伊尔埃博拉有效。甚至同样一种类型的病毒有可能因为发生基因突变而让药物失去效果。

从长期来看，预防丝状病毒感染的疫苗比治疗更重要也更有价值。即使在某种病毒爆发期间，单次注射有效疫苗能有效避免病毒的爆发。现在至少有5种疫苗被证明能避免猴子被埃博拉和马尔堡病毒感染，其中只有水泡性口炎病毒疫苗单次注射有效。

抗体治疗和其他治疗策略应该作为对付埃博拉流行的综合措施的一部分。虽然ZMapp已经被用于人类患者，下一步关键是要严格评价其临床有效性和安全性。临床有效性评价是非常困难的，因为绝对不可能用人类进行感染性研究。美国政府允许使用人类安全性研究和动物有效性研究为基础的治疗方法。ZMapp也需要投入大量经费开展工业化生产。