访韩忠朝教授：围产期干细胞逐步走向临床应用

 嘉宾：韩忠朝

干细胞

21世纪，干细胞技术的研究取得了突破性进展，但限于干细胞来源、制备规模、伦理问题，以及用于个体化治疗或通用性治疗的干细胞种类和治疗标准等问题产生了巨大的分歧，干细胞技术研究和开发将何去何从？

“2011年以来，全球已有5种干细胞药物获得所在国家药监局的批准进入市场，其中2种系围产期干细胞。”在北京汉式联合生物技术有限公司召集的成体干细胞应用研讨会上，国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝认为，“这表明干细胞技术进入快速发展期，临床应用的范围在不断扩大。”

特性与优势

根据所处的发育阶段不同，干细胞可以分成胚胎干细胞、胚体干细胞、围产期干细胞和成体干细胞。韩忠朝介绍说，与胚胎干细胞相比，源于患者自身的成体干细胞在应用时不存在组织相容性问题，避免了移植排斥反应和使用免疫抑制剂，且在理论上成体干细胞致瘤风险很低，所受伦理学争议较少；围产期干细胞介于胚胎干细胞和成体干细胞之间，其增殖分化能力比胚胎干细胞低，但明显高于成体干细胞。

“从研究干细胞的生理学和病理学特征及其临床意义的角度来看，无论哪一类干细胞的研究都有其独特的科学意义。”韩忠朝说，但从临床应用的角度分析，所应用的干细胞制剂必须是无伦理障碍、安全、适应症和疗效明确、质量可控的；从产业化的角度来看，临床应用的干细胞制剂还需要可规模化的制备、疗效确切并且价格在可接受范围内。

围产期干细胞是指人和动物怀孕后伴随胎儿发育产生的胎盘、脐带、脐血和羊水等围产期组织中含有的大量干细胞。由于围产期干细胞是伴随胎儿发育的围产期组织中的干细胞，因而它具有与胚胎干细胞和成体组织干细胞不同的特性。

近年来的研究发现，围产期干细胞不仅其增殖分化能力明显高于成体干细胞，与成体干细胞相比，围产期干细胞还具有来源广泛、取材方便、免疫原性更低等优势。

韩忠朝指出，由于人脐带、胎盘羊膜和绒毛膜、脐血和羊水等与出生相关的这些组织在婴儿出生后成为“废弃物”，收集、存储、应用来自这些组织中的各种干细胞便成为一种简单、无害、安全的行为。

临床表现

临床上应用最早、最多的围产期干细胞是脐带血造血干细胞，自法国巴黎圣路易斯医院的Gluckman教授于1988年通过脐带血造血干细胞移植成功治愈1例Fanconi贫血患儿以来，至今已有上万名患者接受了脐带血造血干细胞移植治疗。

近年来研究发现，胎盘也是一个造血干细胞来源，从胎盘组织提取的造血干细胞，其数量是脐带血中的10倍之多。此外，从围产期组织提取的间充质干细胞也逐步走向临床。

间充质干细胞（MSC）是来源于中胚层的具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞。韩忠朝介绍说，MSC能在特定条件下分化为包括神经细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞、脂肪细胞在内的多组织系统的细胞。此外，MSC在造血、免疫、炎症反应、血管新生等人体重要功能中起重要调节作用。

一般来说，造血干细胞主要用于个体化治疗，只有配型成功才能用于异体移植。而间充质干细胞既可用于个体化治疗，亦可用于通用型治疗。并且，围产期干细胞还可作为组织工程的种子细胞用于组织工程产品的研制和应用。据统计，全球至少有近30种围产期干细胞制剂进入不同阶段的临床试验，这预示着围产期干细胞相关药物和产品将有朝一日进入市场。

另外，韩忠朝指出，围产期干细胞既可以单用，也可以联合使用，如造血干细胞和间充质干细胞共移植，可以促进造血干细胞的植活并减少移植物抗宿主病的发生，产生更好的临床效果。

最近，中国医学科学院血液病医院儿童血液病中心医治了一个儿童急性重症再生障碍性贫血患者。由于该患儿在3年前出生时保存了脐血造血干细胞和脐带间充质干细胞，在征得家属同意和伦理委员会批准后，医生给他进行了自体脐血造血干细胞和脐带间充质干细胞共移植，患者病情很快得到改善；移植36天后造血恢复。

仍待进一步完善

“围产期干细胞的临床应用仅仅迈出了第一步，还有大量的工作有待进一步完善。”韩忠朝认为，干细胞大多数临床应用的有效性、安全性、质量可控性等在内的许多问题依然有待进一步研究。

韩忠朝举例说，比如到目前为止，还没有发现MSC表面的特异性标志物，由于缺乏一个分离、纯化、扩增MSC的统一标准，不同实验室分离得到的脐带间充质干细胞（UC-MSC）在功能上存在差异，加之不同来源的UC-MSC存在个体差异，甚至性别对细胞功能是否有影响尚无明确定论，这使得如何控制临床应用的UC-MSC的质量成为一个迫切需要解决的问题。

实际上，对于UC-MSC治疗疾病的机制，目前看法并不统一。韩忠朝说，我们认为到目前为止，MSC直接转化并替代受损细胞并不是主要的机制，因为不仅MSC在细胞替代功能上不甚理想，应用胚胎干细胞移植的实验室中，细胞转化率以及转化后与宿主细胞发生功能联系的效率都不如预期的高。

“庆幸的是，MSC的旁分泌机制对于保护受损的组织、促进疾病的恢复有显著作用。”韩忠朝指出，MSC具有强分泌活性，它们所分泌的细胞因子能够作用于血管新生成、抗凋亡、免疫调节和抗炎等多个方面，“我们认为MSC更接近于体内一种普遍性的保护性干细胞，在组织损伤后发挥促恢复和维持稳态的作用。”

鉴于此，韩忠朝认为，“干细胞的来源、纯度、活力、是否分化或扩增、制剂类型、剂量、质量控制、安全性等，都非常值得关注；此外在给药途径的选择上，静脉输注、皮下或肌肉注射、椎管注射、导管介入等的选择也需要考究。此外，干细胞在受体体内的存活、迁移、归巢、分化、基因变异、免疫反应、活性、结构与功能整合等反应也要加以从机制上进行把握。”

总之，他总结说，干细胞从获得到移植应用的过程复杂，这些问题的阐明将加快干细胞技术的临床转化及干细胞药物的开发和规范使用。